Manu Ginobili je u San Antonio stigao tri godine nakon što je izabran kao tek 57. pick NBA drafta 1999. godine, i to kao igrač Reggio Calabrije, ekipe koja je te sezone izborila plasman iz druge u prvu ligu Italije. Prije toga je do 21. godine igrao u rodnoj Argentini, a nakon ulaska u Pallacanestro potpisao je za Kinder iz Bolonje, gdje je iste godine osvojio prvenstvo i kup Italije, kao i Euroligu gdje je i proglašen za MVP igrača finalne utakmice.
Kao jedna od najvećih krađa na draftu u povijesti NBA lige, stiže u Spurse 2002. godine, a tamo osvaja 4 titule NBA prvaka, uz dva nastupa na All-Staru i jednu titulu najboljeg šestog igrača lige. Sezona (2007/08) u kojoj je dobio tu nagradu je možda i najbolja sezona ikada igrača s klupe od kada je uvedena ova nagrada 1983. godine.
Šuter izuzetne energije, prepoznatljiv po tome da ne bira poziciju na terenu odakle treba šutnuti i po vrlo energičnim prodorima, idealno se uklopio u sve misli trenera Gregga Popovicha.
Jedini je igrač koji je pored legendarnog Billa Bradleya (New York), koji slavi rođendan na isti dan kao i Manu (28. srpnja) osvojio Euroligu, NBA prsten i bio olimpijski pobjednik. Jedan je od najboljih igrača ikada s južnoameričkog kontinenta, a sigurno najbolji koji je igrao u NBA ligi. Treći je igrač u povijesti Spursa po broju odigranih utakmica, uvjerljivo prvi tricaš, drugi kradljivac lopti i peti strijelac, dok se u još nekoliko kategorija nalazi među Top 10 igrača u povijesti franšize Spursa.
Gotovo je sigurni budući član Kuće slavnih.